秋葉原駅クリニック/お仕事

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2020年3月22日 (日)

Angiotensin II receptor, ACEi, ARB and COVID19 / ACE阻害薬やARBとCOVID19

Coronavirustag_20200322045001

Hypertension, adult men and smokers are well known risk factors for Coronavirus COVID19.
Because I described a report about ARBs and published a paperback about medicines, RAAS system is familiar to me.

SARS is also caused by coronavirus. At that time, the researchers studied that coronavirus binds to the angiotensin II receptor (ACEII-R) appearing surface of lung cells. It was also reported that only few ratio of hypertensive people in Wuhan had suitable treatment. Hypertension and diabetes may affect ACEII-R expression in the lungs.

There are reports that ACEII-R numbers are increasing in hypertensives and smokers and relate to how cell differentiate and mature.

Drugs such as ACE inhibitors and ARBs are used to treat hypertension. It is more expensive than diuretics and calcium channel blockers (CCBs). It is known to have cardioprotective effects as well as high blood pressure.

ACE inhibitors have the well-known side effect of cough because bradykinin is increased in the lungs. This indicates that ACEII-R is abundant in the lung.

 Angiotensiniircovid19001

There are two hypotheses in addition to antihypertensive effect by the agants.

1. ARB covers ACEII-R to which coronavirus binds. Putting it simply, ARBs seems to be effective against COVID19 attachment and entering into cells.

2. On the other hand, taking ACE inhibitors or ARBs decreases angiotensin II, so cells will increase ACEII-R and try to respond to small amounts of angiotensin II. In other words, the increasing ACEII-R may be more harmful.

(https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaa235/5810479)

In order to resolve this contradiction, there are several strategies with artificial ACEII-R to create medicines.

The European Society of Cardiology recently issued a statement saying "ACE inhibitors and ARBs actually protect the lungs in the current clinical situation, thus do not stop taking the agents. Don't forget the function that the medicines protect cardiopulmonary function''.
(https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang)

I know that large amounts of inexpensive diuretics and CCBs are used to treat hypertension to reduce medical costs. It has been reported that ARB, which is popular in Japan, is used only in a small percentage in the world.
(https://europepmc.org/article/med/29962652)

I guess that the low damage to COVID19 in Japan may be due to the heavy use of ARB. In Japan, ARB can be used at low cost through medical insurance by all doctors. In addition, smoking cessation has been progressing.

Above all, I think that the most essential and necessary factor is that the usual treatment of high blood pressure and diabetes has improved the lung environment.

In that regard, I have been telling my patients “taking ARBs may exert protective effect to your lungs in such situation”. I still think that is correct, because antihypertensive treatment itself is significantly beneficial.

Because Japan is very close to China and there was also no shore of invisible coronavirus Covid19, we must have allowed many coronavirus invasions as other countries.

COVID19 and the angiotensin receptor will be studied in the future. A sub-analysis of what medications hypertensive patients were taking will be keenly investigated.

The only thing that can be said is that it is important to properly treat high blood pressure and to quit smoking in order to reduce the severity of coronavirus.

Thank you for reading.

 

Angiotensiniircovid19002_20200322161701

コロナウイルスCOVID19は、成人男性の高血圧、喫煙者がリスクファクターであることが知られています。また、若年者での悪化が少ないことも知られています。私は、ARBの論文や一般向け薬についての新書を記してきたのでRAAS系についてなじみ深いものがあります。

SARSもコロナウイルスによって引き起こされます。その時の研究によって、コロナウイルスは肺細胞のアンジオテンシンIIレセプターACEII-Rに結合することが研究されました。

Arbpaper
高血圧や喫煙者では、ACEII-Rの数が増えているという報告があります。また肺の細胞分化もACEII-Rの発現に影響を与えます。私はそれが、高齢者が重篤になりやすい可能性かもしれないと考えています。また、武漢では高血圧の患者さんが多かったにもかかわらず、治療をしていなかった人が多かったことが報告されました。高血圧や糖尿病が、肺のACEII-R発現数に影響を与えているのかもしれません。

日本では、高血圧の治療薬としてACE阻害薬やARBといった薬も使われています。海外でよく使われている利尿薬やカルシウム拮抗薬よりも高価な薬剤です。ACE阻害薬やARBには、降圧効果だけでなく心臓や血管保護効果があることが知られています。

ACE阻害薬による咳の副作用は有名です。肺でブラジキニンが上昇するからです。ACEII-Rが肺にも多く存在することを示しています。

コロナウイルスに対するACE阻害薬やARBの作用には、降圧効果以外に二つの仮説が提唱されています。

1.ARBは、コロナウイルスが結合するACEII-Rに蓋をします。単純に考えるとCOVID19が細胞にくっつくのを防ぐため、効果がありそうです。
2.一方でACE阻害薬やARBを内服するとアンジオテンシンIIが減少するので、細胞はACEII-Rを増やして少量のアンジオテンシンIIに反応しようとします。つまりACEII-Rが増えてしまう(アップレギュレーション)ため有害ではないか、といわれ始めました。
https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehaa235/5810479


この矛盾を解決するために、コロナウイルスに予め人工的に合成したACEII-Rを結合してしまえばいいというアイディアも考えられています。

European Society of Cardiology欧州心臓病学会は、つい最近「まだヒトでは確認されていないものの、現実の臨床の現場ではACE阻害薬やARBは肺を守ってくれているので、内服を止めないように。降圧剤による心肺機能保護効果をわすれないように。」との声明をだしました。
https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang

私は、アメリカを含む海外では医療費削減のために高血圧治療に安価な利尿薬が大量に使用されていることを知っています。日本でよく使われているARBが、世界ではあまり使われていないことが報告されています。
https://europepmc.org/article/med/29962652

日本でCOVID19の被害が少なかったのは、ARBが多く用いられていたからではないかと私は推測しています。日本では、保険診療によりARBが安価に使用することができます。また、禁煙も進んでいました。

それより何より、普段からの高血圧や糖尿病の治療が、肺の環境を改善していたことが最も大きな必要不可欠なファクターだったと思っています。全人口をカバーするフリーアクセス保険診療を持つ日本はその面でも有利だった。

その面から、私はARBを内服している患者さんに、”こんな感じの世の中では、肺の保護効果をもつかもしれない”と、患者さんに説明してきました。高血圧の治療自体が意味を持つので、今でも1の仮説の方が正しいと考えています。

COVID19とアンジオテンシンレセプターについては、今後研究が進んでいくことでしょう。高血圧患者さんがどんな薬を飲んでいたのか、というサブ解析も進むことでしょう。

一つだけ言えることは、予め高血圧をきちんと治療しておくこと、禁煙をしておくことはコロナウイルスの重症化を抑えるために重要だということです。

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